高分子心脏瓣膜进展概述：从基础研究到临床试验

文案与设计：陈俞升，张慜歆

指导、审核：周建良，王霜

文献信息

高分子心脏瓣膜提出背景

心脏瓣膜病（VHDs）已成为世界范围内最常见的心脏病之一，心脏瓣膜置换术是重要的治疗方法。目前使用的人工瓣膜分为机械瓣膜和生物瓣膜，临床应用比例分别为55%和45%。两种瓣膜各有优点，但也有各自的缺点。机械瓣膜的使用需要终身的抗凝治疗来防止血栓形成；生物瓣因钙化衰败、耐久性差，导致其使用寿命仅为10～15年，不足以满足年轻患者的需求。

是否有更好的人工瓣膜能够解决传统瓣膜材料的这些缺点？

答案就是高分子瓣膜

这种瓣膜的概念最初是由Roe、Owsley和Boudoures在20世纪50年代提出的，但从时间来看高分子瓣膜的研究可以认为与机械瓣膜和生物瓣膜是同时代的，但是当时的高分子材料不足以满足制作人工瓣膜的要求，发展速度远不及机械和生物瓣膜。在21世纪初，借助高速发展的高分子合成技术和纳米技术，通过表面改性、材料共混、优化合成方法，获得了新型高分子材料。这些高分子材料在应力水平、生物相容性、可降解性等方面都得到了提高，使得高分子瓣膜这一领域成为近年的研究热门。

图1.人工心脏瓣膜发展历史：(A)机械瓣膜，包括球笼瓣、笼状瓣阀、斜板瓣和双管瓣；(B)取自猪心包和牛心包的生物瓣膜；(C)介入心脏瓣膜，通过经导管瓣膜置换术植入生物假体瓣膜；(D)正在开发中的高分子瓣膜

图2.高分子材料的发展时间表。绿色部分代表第一代高分子材料，黄色部分代表第二代高分子材料

第一代代表性高分子材料有聚四氟乙烯（PTFE）、聚硅氧烷、聚氨酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)等。这一代的高分子材料缺点明显，植入后观察到严重的反流和小叶撕裂，导致在心脏瓣膜领域的进一步应用终止；聚硅氧烷在体内的长期耐用性不佳，植入患者体内后由于结构性瓣膜降解和血栓形成而失败……

因此，第一代高分子材料研究取得有限成功的主要因素可以总结为：

1.材料机械强度不足：人体天然心脏瓣膜的机械强度几乎为2-3 MPa，而第一代高分子材料的平均应力为1 MPa，材料容易撕裂。

2.易形成血栓：血栓形成主要是由高分子材料表面的疏水性基团(如脂肪族和芳香族基团)与血液接触引起的。这种相互作用导致各种血液的有形成分(即蛋白质、红细胞和血小板)的粘附。随后刺激血小板释放二磷酸腺苷、血栓素A2等反应性因子，激活凝血酶的释放，最终促进血小板血栓的形成。

3.易形成钙化：钙化是瓣膜功能失效的重要原因，经常发生在瓣膜小叶材料的表面裂纹和接缝处。此外，第一代高分子材料的体内实验表明有吸附血小板和加速钙化的倾向。

4.易水解：在生物医学应用中使用的第一代聚氨酯材料中，由酯键连接的聚酯聚氨酯表现出易于水解的特性

第一代高分子材料研究的有限成功很大程度上是由于材料在机械性能、降解性能差、严重的钙化问题和生物相容性等方面的固有局限性。因此，第二代高分子材料已应用于人工瓣膜。基于第一代材料的缺陷，开发了新的材料，并提出了将天然高分子材料与合成高分子材料结合以实现功能互补的策略。第二代高分子材料的代表是多面体低聚倍半硅氧烷聚碳酸酯-脲-聚氨酯(POSS-PCU)、有机硅聚氨酯尿素(SiPUU)、纳米复合聚乙烯醇(PVA)、聚苯乙烯-异丁烯-苯乙烯(SIBS)和纳米复合石墨烯-聚碳酸酯-聚氨酯聚合物(FGO-PCU)。这一代的高分子材料是目前制作高分子瓣膜的主要材料，许多组织基于这些材料已经研究出了多种高分子瓣膜。这些瓣膜正处于临床前测试及临床测试阶段。

目前，主流的瓣膜小叶材料制备技术有静电纺丝、3D打印、熔体静电纺丝书写(MEW)、聚焦旋转喷射纺丝(FRJS)以及瓣膜构象的计算机辅助设计(CAD)，基于目前的制备技术，不同的制备方法各有优缺点。近年来，这些制备方法不仅在心血管生物医学材料的基础研究领域得到了广泛应用，在其他材料领域也有应用，如利用静电纺丝技术制备伤口修复材料、利用3D打印技术构建人耳蜗、促进器官再生的骨组织等应用。

图3.聚合物阀的常用制备工艺。(A)静电纺丝技术；(B) 3D生物打印技术；(C)熔体静电纺丝书写(MEW)；(D)聚焦旋转喷射纺丝(FRJS)

表1.聚合物心脏瓣膜不同制备技术的优缺点

1.进入临床试验的高分子瓣膜产品

近年来，随着新型聚合物合成策略的出现，设计和开发了几种具有实际临床应用价值的聚合物瓣膜。foll -dax®Tria™瓣膜于2019年在美国开始临床试验，累计植入病例超过100例。使其成为目前植入量最多的聚合物瓣膜。Tria™二尖瓣的临床试验也已于2023年在印度进行，手术量为30例。中国聚合物SIKELIA™TAVR瓣膜于2022年由Junbo等团队首次植入，目前已完成10多项临床试验，长期安全性和有效性数据等待临床随访数据的发布。其他聚合物瓣膜(包括手术和介入性)也显示出有希望的早期体外试验结果。

2.Tria™(Foldax®，美国)

Foldax®公司(美国)目前是全球聚合物瓣膜研究和开发领域的先驱，该公司的高分子主动脉瓣，即Tria™心脏瓣膜，由一种革命性的新材料lifepolymer制成，高分子材料的选择是有SiPUU，通过两步溶液聚合工艺可合成改性弹性聚氨酯。瓣叶厚度是生物瓣膜的1/3,Foldax®Tria™手术主动脉瓣由自膨胀镍钛合金和10毫米密封套管组成。Tria™瓣膜是唯一一款由机器制造的心脏瓣膜，机械化制造实现了高精度、高质量和可重复性，减少了传统瓣膜手工制造的不可控因素，大大提高了心脏瓣膜制造的经济性。

LifePolymer材料的测试结果显示出高度的生物相容性和接近人体瓣膜的耐用性，为进一步的研究提供了坚实的基础。在体外加速疲劳试验条件下，它已经证明了与Edward Perimount瓣膜相似的有效开放面积和经瓣压差，Foldax手术二尖瓣和经导管主动脉瓣置换术装置正在进入临床阶段。根据最近的报告，Foldax已于2023年在印度进入人体临床试验阶段，首批30名患者接受了Tria™手术二尖瓣心脏瓣膜。植入一年后，患者反馈的经瓣压差(TPD)、有效开放面积(EOA)和心功能数据均有显著改善。

3.STEALTH和MASA瓣膜(PECA实验室)

STEALTH经导管高分子主动脉瓣和MASA高分子肺动脉瓣是PECA实验室目前正在开发的两种高分子瓣膜。STEALTH瓣膜采用全聚合叶片设计，实现了超薄输送系统，减少了血管损伤的发生率。MASA瓣膜是一种适用于22岁以下的肺动脉瓣膜，可以有效地重建右心室流出道。世界首例MASA瓣膜植入于2023年6月在费城儿童医院完成，患者是一名21个月大的婴儿。这也将作为MASA瓣膜早期可行性临床研究的一部分，相信MASA瓣膜的发展将显著改善儿童心血管先天性心脏病的治疗。

4.聚合物TAVR SIKELIA™(以心医疗)

上海以心医疗自主研发的聚合物TAVR SIKELIA™瓣膜在中国高分子瓣膜研发(R&D)领域处于领先地位。2022年7月，葛均波等人在一位80岁老人身上成功植入了世界上第一个聚合物经导管主动脉瓣，使中国的瓣膜治疗R&D进入了高分子时代，标志着中国在心血管医疗器械的一些领域的创新已经开始走在世界前列。

聚合物SIKELIA™TAVR瓣膜是由镍钛合金与合成聚氨酯(PU)纳米复合材料组成的自膨胀阀。小叶材料的厚度仅为生物瓣膜的1/3，具有良好的生物相容性，聚合物表面经过设计和优化，有效减少刺激和排斥，提高了瓣膜在体内的耐久性，降低了一些并发症的风险。在加工方面，金属丝铆接的瓣膜框架和小叶不需要缝合，可实现自动化生产和标准化质量控制，显著降低了生产成本。创新之处在于大网格设计和记忆合金线铆接结构，在一定程度上增加了瓣膜的灵活性和适应性。在实际的外科手术中，这样的设计可以使瓣膜更好地适应一些解剖结构复杂、病变严重的情况，提高手术成功率。此外，聚合物SIKELIA™的设计可以方便地检索和二次定位。

图4.聚合心脏瓣膜产品(包括TAVR和SAVR)的研究现状及进度状况综述

表2.高分子心脏瓣膜产品(phv)的特点和发展阶段

尽管聚合物瓣膜的研究和开发已经由全球各个研究团队进行了几十年，但依旧没有一种可供商业使用，大多都处于临床前阶段，并且依旧有许多因素影响着高分子瓣膜的发展，如材料的性能、高分子瓣膜的几何构型设计及寻找合适的验证方法等。材料研究人员应结合材料科学的新进展来指导选择合适的原材料。制备技术应向精密化和工程化方向发展，利用计算机辅助建模来模拟瓣叶结构并定制瓣膜。临床研究人员则应该更多地关注高分子材料的潜在并发症，需要临床数据来进一步支持其有效性和安全性。

相较于机械瓣膜和生物瓣膜，高分子瓣膜有着更好的耐用性（预计其正常运行时间可达25年）、更好的生物相容性、较低的成本，因此高分子瓣膜同样有着广阔的未来前景，我们希望在未来近些年解决下列问题：

1.现有高分子瓣膜仍有明确的需要优化完善之处，例如孔径和孔隙度、血栓形成、钙化、瓣膜小叶的卷曲缩回。

2.用于先天性儿科患者的再生瓣膜：由于目前的人工瓣膜无法适应年轻患者的躯体生长，因此临床迫切需要能够与儿童一起生长的儿科心脏瓣膜，如哈佛大学帕克研究团队利用FRJS技术开发了FibraValve，旨在解决这个问题。

3.组织工程心脏瓣膜设计：种子细胞、支架材料和细胞植入是构建组织工程心脏瓣膜(TEHV)的三个主要因素。它们可以像正常的人类心脏瓣膜一样生长、修复和重塑。目前的研究可以考虑采用高分子瓣膜，通过先进的制造技术制造性能优异的合成支架，为种子细胞提供更好的生存环境和降解能力，从而构建理想的组织工程瓣膜，促进细胞外基质微环境的生成和组织再生。

参考文献：

Wang Y, Fu Y, Wang Q, Kong D, Wang Z, Liu J. Recent advancements in polymeric heart valves: From basic research to clinical trials. Mater Today Bio. 2024 Aug 10;28:101194. doi: 10.1016/j.mtbio.2024.101194. PMID: 39221196; PMCID: PMC11364905.